La Región Altos Sur cuenta con 6.667 km² que es el 5% de la superficie del estado. Los municipios de esta región son los siguientes:

1. Acatic

2. Arandas

3. Cañadas de Obregón

4. Jalostotitlán

5. Jesús María

6. Mexticacán

7. San Julián

8. San Miguel el Alto

9. Tepatitlán de Morelos

10. Valle de Guadalupe

11. Yahualica de González Gallo

12. San Ignacio Cerro Gordo

El municipio sede es Tepatitlán de Morelos. En esta región se desarrolla la industria del vestido y se realizan artesanías. Además en esta región se encuentran el municipio más reciente del Estado, San Ignacio Cerro Gordo, que se separó de Arandas. En forma general la región cuenta con la producción de tequila y el desarrollo de ganado